Geenivaramu teadlased suures skisofreeniauuringus: leiti sadakond uut haigusega seotud geenivarianti
Möödunud nädalal avaldati ajakirjas Nature ülemaailmse skisofreenia-uurimuse tulemused  sadakond uut DNA-järjestust, mis mängivad rolli haiguse tekkimises. Lisaks said uurijad aimu biokeemilistest signaalradadest, mis võivad mõjutada skisofreeniasse haigestumist. Seni kõige suuremas vaimuhaigusi puudutavas uuringus osalesid ka Tartu ülikooli Eesti geenivaramu teadlased Tõnu Esko ning Andres Metspalu, Mari Nelis ja Lili Milani. Skisofreeniasse haigestub elu jooksul keskmiselt üks inimene sajast. Tavaliselt tabab haigus noori inimesi ja häirib tuntavalt haigete ning nende pereliikmete elu. Väga tihti kipuvad emotsionaalse tuimuse, sundmõtete ja hallutsinatsioonide küüsis vaevlevad skisofreenikud elu hammasrataste vahele jääma. Õnnelikumad saatused nagu näiteks filmilinale jõudnud "piinatud geeniuse" ehk majandusteaduse Nobeli preemia saanud John Nashi  lugu on pigem haruldased. Skisofreenia tekkepõhjuseid on otsitud aastakümneid. Nüüdseks on teada, et skisofreeniahaigete ajus on vähem hallainet ning ajurakkude vahelisi ühendusi. Miks, seda ei teata. Keerukat närvisüsteemi häiret on raske jäljendada hiirtel-rottidel või koekultuuris kasvavatel inimrakkudel ja haiguse olemus on endiselt ebaselge.  Kuna me ei tea, miks skisofreenia tekib, pole võimalik haigust korralikult ravida. Tundub uskumatu, kuid skisofreeniat ravitakse üsna vanamoodsalt ja viimase poolsajandi jooksul pole ravimid oluliselt paremaks muutunud. Hallutsinatsioone ja luulusid oskavad psühhiaatrid ravimitega kontrollida, kuid skisofreenia tekkimise algpõhjuseid ei suudeta kõrvaldada.   Keerukas pärilikkus Skisofreenia teeb ka geneetikutele tõsist peavalu. Sugupuude uurimine vihjab sellele, et pärilikkus mõjutab skisofreenia avaldumist. Mõnda aega on selge, et tõbe ei põhjusta üks, kaks ega ilmselt ka mitte kümme geeni, vaid pigem sajad erinevad geenivariandid. Viimaste aastatel tehtud genoomi assotsiatsiooniuuringutel on leitud umbes 30 geenivarianti, mida saab seostada kõrgema skisofreenia tekkeriskiga. Seda tüüpi uurimustes võrreldakse haiguse põdejate genoomis leiduvaid muudatusi tervete inimeste genoomiandmetega (GWAS  ülegenoomne assotsiatsioonanalüüs).  Enamasti otsitakse üksiku nukleotiidi polümorfisme ehk SNPsid  ühetähelisi DNA-ahela muutusi. Kui selgub, et skisofreenikutel on mingis genoomiosas iseloomulik SNP-muster, mis erineb oluliselt tervetest, siis tõenäoliselt asubki selles DNA-piirkonnas mingi geen, mida võib haiguse tekkega seostada. Sel moel leitud geenimuutuste individuaalsed mõjud hinnatakse enamasti nõrgaks ja tihti pole võimalik aru saada, milliseid geene muutused tegelikult mõjutavad. Valimi suurus on sarnaste uuringute puhul ülioluline ja skisofreenia geeniuuringute edendamiseks loodi 2007. aastal psühhiaatrilise genoomika konsortsiumi skisofreenia töögrupp. Selle juhid soovisid kokku koguda kõik saadaolevad skisofreenia-alased assotsiatsiooniuuringud ja analüüsida korraga võimalikult paljude inimeste andmeid. Tulemuseks on seni suurim vaimuhaigusi puudutav genoomiuuring, mis eales on ette võetud.  Kokku analüüsiti üle 80 000 skisofreeniahaige ja terve inimese andmeid. Kolmandik geenikaartidest koostati USAs Broadi instituudis, ülejäänud pärinesid rohkem kui 40 erinevalt uurimisasutuselt üle kogu maailma.  Tartu ülikooli Eesti geenivaramust kasutati uurimuse tarbeks 250 skisofreeniku ja 1000 terve inimese andmeid. Lisaks sõeluti 2500 Eesti geenidoonori andmestiku põhjal välja sobiv kontrollrühm osadele Ida-Euroopa päritolu haigetele. Analüüsil leiti 108 piirkonda inimese genoomis, mis seostuvad skisofreenia esinemisega. 83 nendest olid täiesti uued alad, mida pole varem kunagi skisofreeniaga seostatud. Geenivaramu vanemteaduri Tõnu Esko sõnul kirjeldavad leitud DNA järjestusvariatsioonid umbes 7 protsenti skisofreenia tekkeriskist. Võrdluseks  inimese kehapikkuse muutlikkust suudavad geneetikud sarnaste uuringute põhjal selgitada umbes 16 protsendi ulatuses. Gluteenitalumatuse puhul ulatub see juba üle 50 protsendi. 7 protsenti võib tunduda tühisena. Paljude teadlaste koostöös tehtud avastus on siiski erakordne. Nimelt saab leitud lookuseid hakata rühmitama vastavalt sellele, milliseid biokeemilisi radasid need mõjutavad. Esko kinnitusel aitab see paremini mõista skisofreenia tekkimise bioloogilisi põhjuseid, riskifaktoreid ja haiguse kujunemise patofüsioloogiat. Suur osa leitud geenijärjestustest on aktiivsed ajukoes. Need kontrollivad näiteks närvirakkude signaalivahetust ja sünapsite plastilisust. Väiksem hulk geenidest tegutseb immuunsüsteemis. See pakub tuge oletusele, et keha kaitsevõime mõjutab skisofreenia teket.  Paremate ravimite lootus Uuring leidis seose ka inimese genoomi piirkonnaga, kus asub dopamiiniretseptorit DRD2 kodeeriv geen. Selle tööd mõjutavad kõik skisofreeniaravimid. On lootust, et ka teised vast avastatud lookused võiksid sobida ravimite sihtmärgiks ja see kergendab märklaud-molekule otsivate biokeemikute elu. "108 leitud ala võimaldab piiritleda genoomi piirkondi, mida täpsemalt funktsionaalsetes eksperimentides uurida, et disainida uusi ravimeid," selgitas Esko. Kas edaspidi keskenduvad geneetikud põhjalikumalt ajukoes ja keha kaitsesüsteemides varitsevatele skisofreenia tekkepõhjustele? Tõnu Esko: "Ma pole teadlik täpsetest detailidest, kuna järeluuringutega Eesti geenivaramu seotud ei ole. Usun, et plaanis on täpsemad funktsionaalsed katsed nii mudelorganismides (äädikakärbsed ja hiired) kui ka molekulaarbioloogilised analüüsid ajurakkudes, et selgemini mõista regulatoorseid signaalradasid ning välja selgitada geenid või DNA järjestusvariatsioonid, mis põhjustavad erinevate psühhiaatriliste haiguste kujunemist." Uurimus annab lootust, et kunagi võiksid müügil olla tõhusamad skisofreeniaravimid. Artikli ilmumisest ravimi apteeki jõudmiseni kulub kardetavasti aastaid kui mitte aastakümneid. Kas mõne haiguse või seisundi puhul on just genoomi assotsiatsiooniuuringud aidanud tõhusa medikamendi turule tuua? "Jah, hea näide on verelipiidide tase ning statiinid (vere kolesterooli taset alandavad ravimid). HMGCR-geeni variandid on samuti tuvastatud kasutades GWAS-uuringuid (ülegenoomsed assotsiatsioonanalüüsid). Need mõjutavad nii-öelda "halva" ehk LDL-kolestorooli taset tervetel kontrollindiviididel. Antud geeni alleelivariantide mõju on väga väike, kuid statiinide mõju, mis blokeerib selle geeni funktsiooni organismis, võib alandada kolesterooli taset kuni 30 protsenti," ütles Esko.  
